Genetyczne podłoże insulinooporności

Identyfikacja polimorfizmów DNA w populacjach ludzkich jest ważnym krokiem w kierunku zrozumienia wpływu wariantów genetycznych na predyspozycje do rozwoju wielu chorób. Obecnie w publicznych bazach danych istnieje ponad 10 milionów polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), w tym wariantów insercji/delecji, które potencjalnie stanowią zestaw markerów do badań związku pomiędzy wystąpieniem choroby a zmianą konkretnego genu.

Skąd się bierze insulinooporność?

Insulinooporność ma złożone i niejednorodne podłoże genetyczne. Insulinooporność jest spowodowana zmniejszoną zdolnością obwodowych tkanek docelowych do prawidłowej odpowiedzi na stymulację insuliną. Insulinooporność poprzedza dysfunkcję komórek beta i odgrywa kluczową rolę w patogenezie cukrzycy typu 2. Ponadto insulinooporność jest uważana za kluczowy czynnik w patogenezie miażdżycy i zespołu metabolicznego i jest często związana z otyłością, nadciśnieniem, a także profilem dyslipidemicznym charakteryzującym się wysokim stężeniem triacyloglicerolu w osoczu i niskim poziomem cholesterolu HDL. Do tej pory zaproponowano wiele hipotez wyjaśniających mechanizmy molekularne insulinooporności, takie jak kaskada sygnalizacyjna insuliny, rola wolnych kwasów tłuszczowych, adipocytokin i stan zapalny. Biorąc pod uwagę kluczową rolę szlaków w patogenezie insulinooporności wątroby i mięśni, zrozumienie molekularnego mechanizmu insulinooporności ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych i skuteczniejszych terapii zaburzeń metabolicznych. Do tej pory wytypowano wiele genów, których mutacje mogą być odpowiedzialne za rozwój insulinooporności.

Geny – winowajcy insulinooporności?

Białka wiążące kwasy tłuszczowe (FABP) należą do nadrodziny białek wiążących lipidy. Te białka specyficzne tkankowo (FABP1-4) odgrywają fizjologiczną rolę w wychwytywaniu, metabolizmie wewnątrzkomórkowym i wydalaniu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCFA). Polimorfizmy tych genów wykazano w kilku fenotypach metabolicznych, takich jak otyłość, zespół metaboliczny, hipertriglicerydemia i wrażliwość na insulinę.

FABP wątroby (FABP1) jest obfitym cytozolowym białkiem wiążącym lipidy, które reguluje transport i metabolizm lipidów. Polimorfizm genu FABP1 jest związany z ryzykiem cukrzycy typu 2 i podwyższonym indeksem HOMA – wskaźnikiem insulinooporności. Jelitowe FABP (FABP2) odgrywa kluczową rolę we wchłanianiu i wewnątrzkomórkowym transporcie dietetycznych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Dlatego sugerowano, że gen FABP2 może być genem kandydującym dla cukrzycy typu 2 i insulinooporności. Doświadczenia in vitro wykazały, że polimorfizm tego genu zwiększa powinowactwo FABP2 do kwasów tłuszczowych i jest związany ze zwiększonym transportem triglicerydów w ludzkich komórkach jelitowych. Odnotowano związek między polimorfizmem tego genu a zwiększonym stężeniem insuliny na czczo, utlenianiem kwasów tłuszczowych na czczo i zmniejszoną wrażliwością na insulinę w populacji z dużą częstością występowania otyłości i cukrzycy typu 2.

Elongaza z rodziny 6 długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (ELOVL6) ulega ekspresji w tkankach lipogenicznych. Enzym ten specyficznie katalizuje wydłużanie nasyconych i jednonienasyconych kwasów tłuszczowych o 12, 14 i 16 atomach węgla. Badanie populacyjne zasugerowało, że zmiany genetyczne w genie ELOVL6 są związane z opornością na insulinę. Dzięki temu gen ELOVL6 może być przyszłym celem terapeutycznym w leczeniu cukrzycy i pokrewnych zaburzeń.

Apolipoproteina E (ApoE) jest głównie zaangażowana w homeostazę lipidów osocza. Jednak wiele badań z eksperymentalnymi modelami myszy wykazało, że apoE również odgrywa ważną rolę w rozwoju otyłości i insulinooporności. ApoE bierze udział w nadmiernej akumulacji tłuszczu i metabolizmie energetycznym, w tym w regulacji przyjmowania pokarmu i wydatkowania energii. W związku z tym nagromadzenie nadmiaru tłuszczu poprzez szlak zależny od apoE może odgrywać rolę w rozwoju insulinooporności.

Białka rozprzęgające 2 i 3 (UCP2 i UCP3) odgrywają ważną rolę w homeostazie energetycznej człowieka i zostały uznane za geny kandydujące do otyłości, cukrzycy typu 2 i insulinooporności. Tak więc UCP2 i UCP3 są zaangażowane w regulację syntezy ATP, generowanie reaktywnych form tlenu i stymulowane glukozą wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki.

β-adrenoceptory (ADRB1, ADRB2, ADRB3) współczulnego układu nerwowego odgrywają rolę w regulacji wydatkowania energii i lipolizy. Zmienność genów ADRB jest intensywnym obszarem badań, ponieważ receptory β-adrenergiczne są dobrze opisane – wiemy wiele o ich rozmieszczeniu w narządach, udziale w procesach fizjologicznych, w których pośredniczą katecholaminy, stanach chorobowych i celach leczenia. Wykazano, że nosiciele mutacji w obrębie tych genów mieli wyższy poziom insuliny i insulinooporności niż osoby niebędące nosicielami, a allel ten występował częściej u osób z wyższym wskaźnikiem masy ciała.

Adiponektyna to adipokina wydzielana przez adipocyty. Polimorfizmy genu adiponektyny (APM1,ADIPOQ, ACRP30) oraz jego receptorów (ADIPOR1 i ADIPOR2) ​​są silnie związane z zespołem metabolicznym, otyłością, cukrzycą typu 2 oraz insulinoopornością. Wysoka adiponektyna zapowiada zwiększoną wrażliwość na insulinę. Wykazano, że stężenie adiponektyny w osoczu uległo obniżeniu w cukrzycy typu 2 i otyłości. Co więcej, podawanie tiazolidynodionów (TZD), klasy leków uwrażliwiających na insulinę, osobom opornym na insulinę istotnie zwiększyło poziom adiponektyny w osoczu, a efekt ten był skorelowany z poprawą insulinooporności u tych osób.

Niektóre badania sugerują, że polimorfizmy w genach kodujących hormony płciowe mogą być skuteczne w rozwoju insulinooporności. Badania wykazały, że suplementacja androgenów w obecności otyłości centralnej i niskiego poziomu testosteronu zwiększa wrażliwość na insulinę u mężczyzn. Ponadto zespół policystycznych jajników wiązał się z wyższym ryzykiem cukrzycy typu 2 i insulinooporności u kobiet. Ponadto badania wykazały, że wyższy poziom krążącego białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) wiązał się ze zmniejszeniem ryzyka cukrzycy typu 2.

Leptyna (LEP), hormon wydzielany przez adipocyty, i jej receptor (LEPR) to inne geny kandydujące do insulinooporności. Powszechne warianty genu LEPR powiązano z hiperinsulinemią,cukrzycą typu 2, otyłością i poziomem leptyny. Jednak rola leptyny i jej receptora w rozwoju cech metabolicznych w populacji ogólnej jest mniej jasna.

Walcz z insulinoopornością na wszystkich frontach

Tak ogromna różnorodność genów mogących zwiększać podatność organizmu na rozwój insulinooporności świadczy o tym, że jest to zaburzenie o bardzo złożonym podłożu. Zwłaszcza, że poza czynnikami genetycznymi ogromne znaczenie mają także czynniki środowiskowe, w tym siedzący tryb życia czy nieodpowiednio zbilansowana dieta. Osoby bardzo zdeterminowane mogą wykonać testy genetyczne określające obecność określonych mutacji i w oparciu o wyniki opracować zalecenia dietetyczne. Nie jest to jednak konieczne – wystarczy po prostu stosować dietę opracowaną indywidualnie przez dietetyka. Warto rozważyć zwłaszcza stosowanie diety niskowęglowodanowej lub ketogenicznej – to rozwiązanie dedykowane zarówno osobom z już zdiagnozowaną insulinoopornością, jak i dbających o profilaktykę tego zaburzenia. Ograniczenie spożycia węglowodanów przekłada się na zmniejszenie wydzielania insuliny przez trzustkę i zwiększenie wrażliwości tkanek na działanie hormonu.