Dieta kontra nowotwory – czy to możliwe?

Od wielu lat wiadomo, że niektóre typy nowotworów związane są z niewłaściwym modelem żywienia. Do nowotworów dietozależnych zaliczamy raka jelita grubego czy żołądka, ale także raka piersi, prostaty czy płuc. Odpowiedni model żywienia może zapewne zmniejszyć ryzyko zachorowania na wiele nowotworów. Rola diety w profilaktyce nowotworów jest ogromna – w organizmie każdego z nas stale dochodzi do powstania komórek nowotworowych i tylko od sprawności mechanizmów obronnych zależy, czy dojdzie do ich namnażania. A jednym z najbardziej efektywnych mechanizmów obronnych jest umiejętność walki z potencjalnym wrogiem. Im więcej wiadomo o odrębności metabolicznej komórek rakowych, tym łatwiej ją przechytrzyć – a tu na pierwszy plan wysuwa się dieta ketogeniczna.

Komórki nowotworowe – dlaczego są takie wyjątkowe?

W prawidłowych komórkach organizmu energia pozyskiwana jest przede wszystkim na drodze fosforylacji oksydacyjnej, czyli procesu, w przebiegu którego energia uwolniona podczas utleniania nukleotydów przekształcana jest w energię skumulowaną w ATP. Ten proces zachodzi w mitochondriach i wymaga obecności tlenu, dlatego nazywany jest oddychaniem tlenowym. W mitochondriach zdrowych komórek do ATP mogą być przekształcone także takie związki energetyczne jak kwasy tłuszczowe czy ketony. Natomiast udział glikolizy w pozyskiwaniu energii przez prawidłowe komórki ma bardzo umiarkowane znaczenie i dostarcza zaledwie około 20% energii komórkowej. W tym procesie zachodzącym w obrębie cytoplazmy komórek z glukozy powstaje niewielka ilość ATP. Z kolei w komórkach nowotworowych podstawowym źródłem pozyskiwania energii jest glikoliza. Zjawisko to określane jest mianem efektu Warburga – nawet w warunkach doskonałej dostępności tlenu komórki nowotworowe preferują nie oddychanie tlenowe, a glikozę tlenową, w której wykorzystywana jest glukoza. Jest to proces znacznie mniej efektywny – w przypadku fosforylacji oksydacyjnej z cząsteczki glukozy pozyskiwanych jest aż 36 cząsteczek ATP, zaś w procesie glikolizy – zaledwie 2 cząsteczki ATP. Przewagą procesu glikolizy może być natomiast możliwość znacznie szybszego pozyskania energii – o ile zapewniona jest wysoka dostępność glukozy. Procesowi glikolizy w komórkach nowotworowych towarzyszy synteza mleczanu.  Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest nasilona synteza mleczanu, którą stwierdza się nawet u wolno rosnących guzów. Nasilenie wielkości syntezy mleczanu jest skorelowane z tempem wzrostu guza nowotworowego. Wzrostowi produkcji mleczanu towarzyszy zakwaszenie mikrośrodowiska guza, co pobudza procesy angiogenezy, czyli unaczynienia guza.

Za występowanie efektu Warburga odpowiedzialne mogą być procesy aktywacji onkogenów, z jednoczesnym zahamowaniem ekspresji genów supresorowych. Nie bez znaczenia jest także pojawienie się w komórkach nowotworowych izoformy kinazy pirogronianowej PKM2, która promuje procesy glikolizy. Jest to wyraz przystosowania komórek nowotworowych do intensywnych procesów wzrostu i proliferacji – uniezależnienie przemian energetycznych od dostępności tlenu oraz wykształcenie mechanizmów efektywnego pobierania glukozy pozwala na rozrost guza. W celu zwiększenia intensywności pozyskiwania glukozy, komórki nowotworowe wykazują nadekspresję receptorów GLUT, odpowiedzialnych za aktywny transport glukozy z przestrzeni pozakomórkowej do środowiska wewnątrzkomórkowego. Wysokie tempo proliferacji komórek nowotworowych oraz brak możliwości pokrycia zwiększonego zapotrzebowania na tlen sprawiają, że pobudzone zostają tzw. czynniki aktywowane niedotlenieniem HIFs. Czynniki te kontrolują ekspresję genów kodujących takie białka jak GLUT 1, 3 i 4. Ostatnio coraz więcej mówi się także o tzw. odwróconym efekcie Warburga, Zgodnie z ta teorią komórki nowotworowe oddychają głównie tlenowo, zaś procesy glikolizy beztlenowej dominują jedynie w komórkach zrębu nowotworu. Aktywowane fibroblasty podścieliska guza dostarczają komórkom nowotworowym związków wysokoenergetycznych, wykorzystywanych w procesach wzrostu i różnicowania komórek rakowych.

Fakt, iż efektywność glikolizy w komórkach nowotworowych może być ponad 100 – krotnie wyższa niż w komórkach prawidłowych świadczy o tym, że komórki nowotworowe są silnie zależne od podaży glukozy. A to wskazuje na potencjalne zastosowanie diet niskowęglowodanowych w profilaktyce czy terapii nowotworów. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, iż nie poznano jak dotąd takiej metody leczenia nowotworów, które – tak jak dieta ketogeniczna – dają możliwość selektywnego hamowania metabolizmu komórek nowotworowych, z jednoczesnym wzmocnieniem metabolizmu komórek prawidłowych. Czy jednak taka teoria znajduje pokrycie w wynikach badań naukowych?

Dieta ketogeniczna kontra rak – co mówią badania?

Jedną z najbardziej charakterystycznych cech komórek nowotworowych jest brak możliwości pozyskiwania energii z takich substratów jak kwasy tłuszczowe czy ciała ketonowe. Podczas stosowania diety ketogenicznej możliwe mogłoby być „zagłodzenie” komórek rakowych. Może to wynikać przede wszystkim z obniżenia poziomu glukozy we krwi i braku możliwości wykorzystania ciał ketonowych jako źródła energii. Co więcej – ciała ketonowe mogą wykazywać działanie toksyczne względem komórek rakowych. Ale nie tylko – nie bez znaczenia jest także obniżenie poziomu insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF – 1. W prawidłowo funkcjonującym organizmie system sygnalizacji insulinowej oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu odpowiada za regulowanie procesów wzrostu oraz metabolizmu energetycznego komórek. Insulina odpowiada przede wszystkim za regulowanie procesów magazynowania i uwalniania glukozy, a także białek i tłuszczów z komórek, z kolei IGF – 1 kontroluje wzrost narządów i całego ciała. Aktywność biologiczna IGF – 1 jest przede wszystkim kształtowana przez poziom białek wiążących – IGFBP. Podwyższony poziom IGF – 1, z jednoczesnym obniżeniem poziomu białek wiążących stanowi czynnik ryzyka rozwoju nowotworów – przede wszystkim raka jelita grubego, piersi, prostaty oraz płuc. Wykazano m.in., że u kobiet po menopauzie, podwyższony poziom insuliny stanowi czynnik ryzyka rozwoju raka piersi. Ponadto wysoki poziom tego hormonu wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju raka jelita grubego czy trzustki. Poziom insuliny oraz IGF – 1 uznawany jest za czynnik prognostyczny w niektórych typach nowotworów. Wyższy poziom insuliny skorelowany jest z gorszym rokowaniem w przebiegu raka piersi – większym ryzykiem nawrotów oraz większej śmiertelności. Natomiast u chorych na raka okrężnicy lub prostaty, wyższy poziom insuliny i IGF – 1 skorelowany był z większą śmiertelnością. Ponadto większa ekspresja receptorów dla IGF – 1 pogarsza rokowanie w przebiegu raka prostaty, żołądka oraz nerki.

O ogromnym znaczeniu insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu świadczy fakt, iż opracowano i przetestowano liczne środki farmaceutyczne ukierunkowane na układ insulina/ IGF – 1. W niektórych badaniach przedklinicznych oraz I i II fazie badań klinicznych wykazano, iż takie przeciwciała monoklonalne IGF – IR jak Ganitumab czy Ciksutumumab mogą przynieść korzyści terapeutyczne u części pacjentów onkologicznych. Niejednoznaczne wyniki zastosowania przeciwciał monoklonalnych hamujących aktywność receptorów dla IGF – 1 może wynikać z faktu, iż takie postępowanie może sprzyjać nadmiernej aktywacji receptorów dla insuliny i rozwojowi oporności na te przeciwciała. Dlatego zaproponowano podwójny mechanizm terapii, uwzględniający zarówno blokowanie receptorów dla IGF, jak i dla insuliny. Umożliwia to wykorzystanie inhibitorów kinazy tyrozynowej; niestety – niestety także w przypadku tych preparatów nie uzyskano rozczarowujące wyniki.

W związku z odwrotną korelacją między stosowaniem diety ketogenicznej a poziomem insuliny oraz IGF – 1, naukowcy zainteresowali się innowacyjną metodą terapii nowotworów, polegającą na stosowaniu u pacjentów onkologicznych diety ketogenicznej. W licznych badaniach przedklinicznych wykazano, że stosowanie diety ketogenicznej przyczynia się do spowolnienia wzrostu guza, opóźnienia zapoczątkowania rozwoju nowotworu, wydłużenia czasu przeżycia oraz odwrócenia stanu kacheksji, czyli wyniszczenia nowotworowego. Zaobserwowano ponadto efekt uwrażliwienia komórek rakowych na działanie chemio – i radioterapii, a także terapii celowanej. W kliku badaniach zaobserwowano ograniczenie przerzutowania nowotworów. Na skuteczność terapii nowotworów dietą ketogeniczną wpływ może mieć typ czy podtyp raka, zespół związany z nowotworem czy podłoże genetyczne. Dlatego badania przedkliniczne powinny koncentrować się na ocenie skuteczności diety ketogenicznej w przypadku konkretnych nowotworów. Warto jednocześnie podkreślić, że wyniki badań przedklinicznych są obiecujące – w ponad 60% przytoczonych poniżej badań wykazano działanie przeciwnowotworowe diety ketogenicznej i w zdecydowanej większości badań nie wykazano żadnych działań niepożądanych. Z kolei badania kliniczne dotyczące zastosowania diety ketogenicznej w terapii nowotworów dotyczą glejaka, trójujemnego raka piersi czy innych nowotworów, w przypadku których standardowa terapia onkologiczna okazuje się być nieskuteczna. Stosowanie diety ketogenicznej może być wykorzystane jako alternatywna lub uzupełniająca metoda leczenia. Szczególnie dobrze sprawdza się dieta ketogeniczna w połączeniu z niektórymi procedurami lub lekami.